肺癌 EGFR 靶向病人耐藥后處理，看這篇就夠了
2022-02-28 03:29 來源：白山男科醫院
2009 年，著名的 IPASS 分析首次確實表皮生長因子受體 (EGFR) 絲氨酸轉移酶酶抑制劑（TKI）病人 EGFR 甲基化的白血病是有效的（相對于化學療法，吉非替尼將進展或死亡風險減少了 52%）。
基于 IPASS 和早先分析，各國簡要將「以吉非替尼為代表的 EGFR TKI」依此為 EGFR 甲基化 NSCLC 患者的標準二線病人。
現階段二線的類似物病人有一代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔ㄖ皣鴩a）和二代 EGFR TKI 阿法替尼。
但無論是一代還是二代，之前位適用時間近一年后，白血病仍然才會繼續進展，稱之為誘導青霉素。
EGFR TKI 作用機制是什么？
EGFR 等位基因設于全人類 7 號染色體短臂上，其等位比對總計包涵 28 個堿基，, 其之前從第 18 到第 21 堿基為甲基化高發區域，近 90% 的甲基化為 19 堿基缺失和 21 堿基點甲基化。
EGFR TKI 通過與肝脂質絲氨酸轉移酶RNA上 ATP 核糖體競爭性裂解，種系統、選擇性抑制與 EGFR 相關的絲氨酸轉移酶活性及磷酸化過程，進而抑制 EGFR 下游的訊號傳導，較慢肝細胞不可逆轉、拮抗血管生成、抑制轉移、阻斷生長。
為什么才會青霉素？
二次甲基化
誘導青霉素 60% 的因素是 EGFR 等位基因再次發生了二次甲基化——EGFR 20 號堿基再次發生 T790M 甲基化，即 790 核糖體上的絲氨酸（Threonine）被肉堿 (Methionine) 轉用。
在再次發生 T790M 甲基化前，790 核糖體的絲氨酸殘基依此設于絲氨酸轉移酶的催化區域疏水的 ATP 裂解外套之前，EGFR TKI 主要是對這種三酸甘油酯外套透過種系統裂解，從而阻斷 ATP 的裂解。
但是再次發生 T790M 甲基化后，790 核糖體上應運而生一條較多的側鏈（肉堿），構成空間位阻，使 EGFR-TKI 無法與外套順利裂解，從而再次發生青霉素。
旁路激活
HER2 和 MET 倍增是另一不可或缺的旁路激活青霉素必需，近占多數誘導青霉素的 20% 大近。
MET 和 HER2 等位基因倍增在未能病人的 NSCLC 總很少卻說，但是在對 TKI 誘導青霉素的肝細胞之前斷定有部分肝細胞存在。
其他
現階段斷定的還有許多其他青霉素機制，如上皮肝細胞向間質肝細胞裂解，非小肝細胞白血病向小肝細胞白血病裂解，PIK3CA 等位基因甲基化，BRAF 等位基因甲基化等上述情況都意味著導致誘導青霉素。其再次發生比率如圖：
青霉素后怎么辦？
截至現階段，均一種藥物拿到多個東歐國家批準證券交易所及多家權威簡要認可用做經 EGFR-TKI 病人失敗后中風進展的 T790M 甲基化感染性 NSCLC——奧希替尼。
它是第三代口服、不可逆的選擇性 EGFR 甲基化酶抑制劑，是之前國首個獲批的用做 EGFR T790M 甲基化感染性的局部晚期或轉移性非小肝細胞白血病的藥物。
奧希替尼的成功主要基于一項 AURA 的分析，AURA 分析從 1 期分析到 3 期分析均顯示了奧希替尼相對于化學療法的顯著優勢。
在 3 期分析之前，419 名經 EGFR-TKI 病人、收納 EGFR T790M 感染性甲基化的 NSCLC 患者，對比奧希替尼與含鋁雙藥化學療法方案的持續性和安全性。
結果顯示，與化學療法相比，奧希替尼組患者（n = 279）的無進展生存期（Progression-free survival ，PFS）較短（10.1 vs 4.4 個月末）、主觀緩解所部（Overall response rate，ORR）更好（71% vs 31%）、之前位緩解持續時間（Duration of response ，DoR）也較短（9.7 vs 4.1 個月末）。
在安全性不足之處，奧希替尼組最常卻說的低血糖為腹瀉（29%）和紅斑（28%）；化學療法組最常卻說為惡心（47%）及食欲減退（32%）。
關于奧希替尼在 AURA 第三部分析之前拿到的所有成果卻說下表：
點選可查看大圖
奧希替尼最有效的是針對 T790M 甲基化患者，前題名提到 T790M 甲基化占多數青霉素患者的一大半。
但青霉素也意味著存在其他因素，比如 MET 或者 HER2 等位基因倍增而導致的青霉素，奧希替尼效果并不太好，亦然意味著還不如化學療法，所以不推薦盲試，
NCCN 和 ESMO 簡要決定：二線類似物病人再次發生青霉素后，可適用容器活檢檢查 T790M 甲基化上述情況。
病人流程推薦如下：
點選可查看大圖
寫在最后
隨著分子生物學分析關鍵技術的更高及分析的側重，NSCLC 患者青霉素的分子機制也愈發細致地被人們所明白。
除了受益廣泛認可的奧希替尼之外，尚有很多藥品在研發或臨床分析之前：已經在韓國證券交易所但未能受益其他東歐國家認可的 Olmutinib；之前國自主研發正處于 3 期分析的艾維替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等藥品。
撰稿： 稱王晶晶
-
男性前列腺炎都有哪些危害
男性前列腺炎都有哪些危害前列腺炎,危害,都有哪些,男性概 述男性前列腺炎疾病的出現都有哪些危害呢！隨著科技的飛快進步，我們的生活節奏也開始變...[詳細]
標簽：
2017-05-31
-
得了前列腺炎的三個療方
得了前列腺炎的三個療方前列腺炎摘要:得了前列腺炎的3個外治方法是甚么？得了前列腺炎的3個外治方法是甚么？1、得了前列腺炎灌腸療法灌腸療法有益...[詳細]
標簽：
2017-05-31
-
男人治療前列腺增生的辦法是什么
男人治療前列腺增生的辦法是什么辦法,治療,前列腺增生,男人摘要:前列腺增生（BPH）是中老年男性常見病之1，隨全球人口老年化病發日漸增多。前列腺...[詳細]
標簽：
2017-05-31
-
為什么久坐易引發慢性前列腺炎
為什么久坐易引發慢性前列腺炎久坐,引發,慢性前列腺炎摘要:早期得了前列腺炎的患者小便發黃，而患者常?？偸遣辉诤跽J為小便黃是正常的。其實不然...[詳細]
標簽：
2017-05-31
-
精囊炎鑒別診斷標準是什么
精囊炎鑒別診斷標準是什么鑒別,診斷標準,精囊炎摘要:精囊炎常與前列腺炎同時產生，多由于逆行感染而至。致病菌多為金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌...[詳細]
標簽：
2017-05-30
-
治療男性早泄的方法有哪些
治療男性早泄的方法有哪些早泄,男性,治療,方法,有哪些摘要:早泄患者最擔心的可能就是醫治問題了，有些人由于面子問題，覺得得了早泄是1件很丟臉的...[詳細]
標簽：
2017-05-30
-
早泄的表現具體表現為什么
早泄的表現具體表現為什么早泄,具體表現,表現摘要:早泄是最多見的射精功能障礙，病發率占成年男子的1/3以上。通常指男性陰莖勃起落后入女性生殖器...[詳細]
標簽：
2017-05-30
-
精囊炎好治療的方法
精囊炎好治療的方法治療,方法,精囊炎摘要:根據急性前列腺炎患者的癥狀，有血精史；直腸檢查時精囊腫大，有波動和壓痛；精液常規檢查可見多量紅細...[詳細]
標簽：
2017-05-30
-
前列腺增生癥者要吃利尿飲食
前列腺增生癥者要吃利尿飲食利尿,要吃,前列腺,飲食,增生癥摘要:前列腺位于直腸前，形似栗子，底部緊貼膀胱頸部，包繞著后尿道。正常成年男性前列...[詳細]
標簽：
2017-05-30